有功，升为司马，复受命向西到于阗。此时于阗是南道亲匈奴势力，于阗王对班超礼意甚疏，并且听信妖巫的话，索取班超的马以祀神。班超佯许之，要巫自来取马。及巫至，超即斩其首以送于阗王。于阗王震慑于班超在鄯善的威名，乃杀匈奴使者而降汉。
而后班超又继续沿着南道向西到疏勒。疏勒王兜题是龟兹所立，非本国人，是北匈奴的党羽，在匈奴的支持下，残酷压迫疏勒人。班超掌握了这个情况，派使者出其不意地将兜题抓获，另立疏勒前王之侄忠为王，解除了龟兹对疏勒的奴役，于是疏勒也归附东汉。
至此，中断了六十多年的丝绸之路恢复了南道。
奴失去西域，势所必争。永平十八年三月，北匈奴发动骑兵二万，跨过天山反攻车师，包围金蒲城和柳中城。
同年，汉明帝去世，北道焉耆国乘汉朝大丧的机会，攻杀西域都护陈睦。而龟兹、姑墨等国也屡屡发兵进攻疏勒，班超与疏勒王忠互为犄角，首尾呼应，在盘橐城据守。北匈奴又策反车师国，戊己校尉耿恭也被围困。
次年，也就是建初元年正月，新继位的章帝派耿秉屯兵酒泉，发张掖、酒泉、敦煌三郡兵及西域鄯善等地兵出援，会师柳中，大败车师和北匈奴，车师复降。
但由于当年武陵、益州叛乱频发，地震等天灾连连，次年烧当又生羌乱，西域偏远，大汉无力固守车师，最终决定放弃西域，于是撤销都护和戊、己校尉，撤退伊吾的屯田兵，诏令滞留西域的汉人归国，班超也在其中。
大汉从西域撤退，南道诸国惊恐，惧怕北匈奴卷土重来进行报复。当班超奉命准备返京时，疏勒、于阗恳切慰留，疏勒都尉黎弇竟至引刀自杀。班超行至于阗，于阗王侯以下皆号泣，竟至互抱班超的马足，不让他走。
班超知道南道一些地区，可以信用，乃决心留驻西域，勒马回转，重返丝路西端南北两道交汇的疏勒国。
此时疏勒有两座城在班超走后，重新归降龟兹，并且与尉头国联合，
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